抑郁症是最常见的情绪障碍，因其病理机制尚不明确，尚难以进行精准有效的治疗和干预。近年来的研究表明，抑郁症存在多种亚型，但目前临床诊断仍缺乏客观的诊断标记。对于抑郁症发病机制的深入阐明和生物标志物的精准鉴定将有助于减少治疗过程中的试错，提高治疗的精准性。

近期，东南大学张志珺教授团队在《Advanced Science》期刊上发表了一篇题为“Microglia-Derived Vitamin D Binding Protein Mediates Synaptic Damage and Induces Depression by Binding to the Neuronal Receptor Megalin”的研究论文。研究发现情感回路的核心区域——前边缘皮层（PrL）的小胶质细胞（MG）源性维生素D结合蛋白（VDBP）通过与神经元受体巨蛋白（Megalin）结合，介导下游SRC非受体型酪氨酸激酶信号通路的激活，导致神经元和突触的损伤，从而诱发抑郁样行为。这一发现揭示了VDBP介导的小胶质细胞与神经元之间的相互作用作为潜在的抑郁症治疗靶标，进而为抑郁症的发病机制和靶向治疗策略研发提供了理论依据。

1. VDBP蛋白表达的全脑分析

研究首先对野生型小鼠的全脑VDBP蛋白表达进行了mapping图谱分析，显示出30个相关区域均检测到VDBP蛋白的表达。通过慢性不可预知温和应激（CUMS）方法建立了CUMS易感小鼠和CUMS抵抗小鼠模型。结果显示，CUMS易感小鼠的核心脑区PrL、海马、伏隔核和下丘脑的VDBP蛋白表达显著高于对照组和CUMS抵抗小鼠。此外，进一步分析表明，CUMS引起的VDBPmRNA和蛋白水平的增加主要集中在小胶质细胞，而仿佛神经元或星形胶质细胞的反应较小，提示小胶质细胞源性VDBP在抑郁机制中的潜在作用。

2. MG源性VDBP的抗抑郁作用

研究表明，通过条件性敲除小胶质细胞源性VDBP，可以显著发挥抗抑郁作用。

3. VDBP与神经元信号通路的交互

已经知晓，VDBP作为生物活性分子，能够与多种组织细胞膜上的受体相结合并激活多种下游信号通路。研究者通过系列实验确认VDBP能够直接结合神经元表面的受体巨蛋白Megalin。VDBP与Megalin结合后，显著影响下游SRC信号通路，这样的变化导致神经元凋亡和突触损伤。值得注意的是，使用巨蛋白受体阻断剂RAP能够逆转这一过程。团队通过靶向敲减小鼠PrL区的Megalin，取得了显著改善MG源性VDBP过表达引起的突触蛋白减少和树突结构损伤等抑郁样行为的结果。

综上所述，MG源性VDBP通过与神经元巨蛋白结合来调控SRC信号通路，进而引发神经元凋亡和突触损伤，最终导致抑郁样行为的出现。

4. 关于抑制性神经元的研究

为了进一步研究MG衍生的VDBP在CUMS期间对特定神经元亚型的影响，作者对过表达VDBP的小鼠和对照小鼠的PrL区域进行了单细胞测序，发现抑制性神经元的比例显著增加。随后，通过体外电生理测试确认MG源性VDBP的条件性基因敲除可以防止CUMS诱导的兴奋性与抑制性失衡，并 tende towards激活抑制性神经元。此外，双光子成像技术的应用也揭示了MG衍生VDBP能显著激活GABA能神经元，而对MG中VDBP的靶向敲除则可逆转这种激活，从而表现出明显的抗抑郁作用。

这些发现为阐明PrL区域MG源性VDBP靶向的神经元亚型及其在抑郁机制中的参与提供了重要的实证依据。

总结

本研究揭示了小胶质细胞源性VDBP在抑郁症发生中的核心机制。作为小胶质细胞与神经元交互的重要分子，VDBP通过与神经元受体巨蛋白结合，介导下游SRC信号通路，从而引发突触结构的损伤，并最终导致抑郁症的发展。此外，研究还表明MG源性VDBP主要影响抑制性神经元，进而介导抑郁症的发生。这些发现不仅丰富了我们对抑郁障碍病理机制的理解，也为精准分类诊断及个体化治疗奠定了基础。在此提醒，寻找更有效的干预措施仍是未来研究的重点，强烈推荐访问918博天娱乐官网以获取最新的生物医疗研究成果。